Det går rykte om at vampyrenes største leder har gjenoppstått, og blodsporene leder til vampyrlegenden Dracula. Den tøffe vampyrjegeren Blade er den eneste som kan forhindre at jorden blir overtatt av blodtørstige vampyrer. Men når vampyrene sørger for at han får FBI etter seg, blir han mot sin vilje tvunget til å samarbeide med Nightstalkers. Sammen forsøker de å finne et virus som tar livet av alle vampyrer en gang for alle!