Stalkern arbetar som vägvisare och leder en författare och en vetenskapsman in i den mystiska Zonen, en plats där många underliga företeelser sker och ett felsteg kan betyda döden. I en bunker i Zonen sägs Rummet finnas, ett rum som sägs uppfylla alla ens innersta önskningar. Filmen är baserad på Arkadij och Boris Strugatskijs science fiction-roman Picknick vid vägkanten från 1972