Monsterduon Mike och Sulley träffades egentligen tio år innan handlingen i den tidigare filmen ”Monsters Inc” utspelar sig. Första mötet sker på Monsters University där båda ska lära sig bli professionella skrämmare. I ständig konkurrens med varandra blir de till sist utslängda från skolan och inser att de måste samarbeta, med både varandra och en grupp andra missanpassade monster för att allt ska bli rätt igen.
Ljudspår