När Jay undersöker ett rutinärende upptäcker han en intergalaktisk komplott som planerats av Serleena, ett ont rymdmonster förklätt till modell. När Serleena tar MiB-byggnaden som gisslan finns det bara en som kan hjälpa Jay, nämligen Kay som inte har någon aning om att han tidigare varit en agent. Jay måste locka tillbaka Kay för att han tillsammans med Jay än en gång ska rädda jorden från undergång.