I Lost River, en stad som de flesta redan övergivit, utspelar sig en hänsynslös kamp mellan det goda och det onda. Billy, en ensamstående mamma till två söner, sveps med in i en mörk mardrömslik underjord när hennes äldste tonårsson Bones upptäcker en väg som leder till en dold undervattensstad. För att rädda livet på familjen måste både Billy och Bones konfrontera sina egna mörka hemligheter.