Lena Luthor ställer till problem med en skurkaktig plan och det är upp till DC Super Hero Girls att bekämpa de onda krafter som finns och skydda sin skola. Med Wonder Womans styrka, Supergirls snabbhet, Batgirls strategiska kunskaper, Poison Ivys förmåga att få saker att växa, Harley Quinns energi, Bumblebees talang att krympa och Katanas orädda personlighet så är vad som helst möjligt.