Över 100 miljoner dollars heroin, har försvunnit från polisens stöldgodsavdelning. För kriminaldetektiverna Mike Lowrey och Marcus Burnett var det karriärens största kap, men nu på grund av de saknade ämnena hotas hela Miamis narkotikaavdelning att få lägga ned. Då en nära vän till Mike blir mördad och vittnet till mordet hotas till livet blir plötsligt fallet personligt.