Louise jobber som servitør og har problemer med kjæresten Jimmy, som har vanskelig for å binde seg. Thelma er gift med Darryl som vil at kona skal holde seg på kjøkkenet, slik at han kan se på amerikansk fotball uforstyrret. En dag bestemmer Thelma og Louise seg for å legge livene sine bak seg, om så bare for en helg. Alt begynner som et eventyr, men på en veikro i Arkansas endrer livene deres seg for alltid.