Perdita Durango er en vakker, sexy og meget farlig kvinne som elsker å leve på grense. Romeo Dolorosa er en karismatisk morder som livnærer seg på bankran og mystiske religiøse ritualer. Skjebnen fører dem sammen, og fast bestemt på å bli landets mest fryktede forbrytere, kidnapper de et ungt tenåringspar. De leies inn av mafiabossen "Mad Eyes" Santos for å kjøre en lastebil fylt med foster fra Mexico til Las Vegas...