En direkte oppfølger til "Dum og Dummere" fra 1994. 20 år etter den gale roadtrippen til Aspen har Harry oppdaget at han har en voksen datter som hans daværende kjæreste adopterte bort. Han begir seg ut sammen med den trofaste vennen Lloyd for å finne sitt mistede barn. Dessuten trenger han en ny nyre og tenkte å slå to fluer i en smekk. Men det går ikke helt som planlagt.