Pizzanystäväkilpikonnat Michelangelo, Donatello, Leonardo ja Raphael tekevät paluun huimassa toimintaseikkailussa. Superpahis Silppuri pakenee ja käynnistää pirullisen maailmanvalloitussuunnitelman. Veljesten on lyöttäydyttävä yhteen April O'Neilin ja uuden liittolaisensa Casey Jonesin kanssa taistelussa vihollisiaan ja pahamaista Krangia vastaan.