Lähes neljä vuosikymmentä ensimmäisen verenvuodatuksen jälkeen Sylvester Stallone palaa jälleen John Rambona, yhtenä kaikkien aikojen suurimmista toimintasankareista. Rambon on aika kohdata menneisyytensä ja valmistauduttava viimeistä tehtävää varten. Rambo: Last Blood merkitsee legendaarisen sarjan viimeistä lukua.