Tässä hupaisassa seikkailussa Muppetit selvittävät Gonzon menneisyyttä ja saavat selville, että tämän perheenjäsenet ovat avaruusolentoja kaukaiselta planeetalta. Sitten Gonzo saa viestin: hänen sukulaisensa ovat tulossa käymään – ulkoavaruudesta! Kun sana ystävällisten avaruusolentojen vierailusta leviää Miss Piggyn UFO Mania -keskusteluohjelmassa, K. Edgar Singerin (Jeffrey Tambor) johtama hallituksen salainen järjestö kaappaa Gonzon, ja yrittää kaikin keinoin selvittää, milloin avaruusolentoperhe oikein saapuu. Ainoastaan Kermitin ja Miss Piggyn johtamat Muppetit voivat pelastaa Gonzon ja tehdä maailmasta turvallisemman paikan avaruusolentojen hyväntahtoiselle invaasiolle! Muppetit Avaruudessa (ääninä muun muassa Andie MacDowell, Ray Liotta ja David Arquette) on tähtiä vilisevä seikkailu ulkoavaruuden hauskaan maailmaan!