Nato on hankkinut nanoteknologiaa hyödyntäviä aseita, mutta valmistajalta saapuva asekuljetus joutuu väijytykseen. Sotilaat vievät aseet turvaan eliittisotilaista koostuvien G.I. Joe -joukkojen komentokeskukseen. Käy ilmi, että aseiden valmistaja suunnittelee iskua koko maailmaa vastaan, ja vain G.I. Joe -joukot voivat pysäyttää hullun asetehtailijan.