Kommissær Lohmann er klar til sin forestående fisketur, men må desværre aflyse den, da han modtager et opkald om en Interpol-agent, som er blevet fundet myrdet. Agenten skulle have båret en attachemappe indeholdende planer om et samarbejde mellem Chicago-mafiaen og en ukendt europæisk forbryderorganisation, men som virker til at være sporløst forsvundet. FBI sender specialagenten Joe Como, som skal samarbejde med Lohmann, men Lohmann får hurtigt en mistanke om Comos egentlige identitet. Da Lohmann finder en notesblok, hvor navnet Doktor Mabuse står nedskrevet, indser han, at han er på sporet af noget…