Filmen ”Stab 3”, som stiller foruroligende spørgsmål om den vold, der finder sted i byen Woodsboro, er ved at blive indspillet i Hollywood. Men en gale morder gemmer sig bag en uhyggelig Scream-maske og begynder at myrde skuespillerne i samme rækkefølge, som de bliver dræbt i manuset. Samtidigt sidder den skræmte Sidney Prescott langt væk fra alle disse forfærdende hændelser. Da skrækken for alvor tager fart, bliver hendes fredelige tilværelse forstyrret - i al fremtid.