DSO-agenten Leon S. Kennedy har fået til opgave at redde dr. Antonio Taylor fra kidnappere, da en mystisk kvinde forhindrer hans søgen. Samtidigt efterforsker BSAA-agenten Chris Redfield et zombieudbrud i San Francisco, hvor årsagen til infektionen ikke kan identificeres. Det eneste ofrene har tilfælles er, at de alle har besøgt Alcatraz Island for nylig.