Forbered dig på den vildeste nat på museet hidtil, når alles yndlingsnattevagt tager ud i verden med sine sære venner fra Naturhistorisk museum i New York. Denne gang møder de en lang række historiske personligheder fra British Museum i London, og sammen tager de ud på en eventyrlig jagt for at redde den magi, der lader dem komme til live om natten.