Monsterduoen Mike og Sulley mødte egentlig hinanden ti år før handlingen i den tidligere film ”Monsters Inc” udspillede sig. Det første møde er på Monsters University, hvor de begge to skal lære at blive professionelle skræmmere. De konkurrerer hele tiden, men til sidst bliver de smidt ud af skolen og indser at de må samarbejde, både med hinanden og en gruppe andre adfærdsvanskelige monstre for at alt skal blive godt igen.