Da Jay undersøger et rutineærinde, opdager han et intergalaktisk komplot, der er planlagt af Serleena, et ondt rummonster forklædt som model. Da Serleena tager MiB-bygningen som gidsel, er der kun en, der kan hjælpe Jay, nemlig Kay, som ikke har nogen idé om, at han før har været agent. Jay må lokke Kay tilbage, så de to sammen endnu en gang kan redde Jorden fra undergang.